JACS丨开发ABBP-CoDEL技术用于发现靶向络氨酸的苗头化合物
发布时间：2023-10-30
10月20日，中科中山药物创新研究院谭敏佳研究团队和中国科学院上海药物研究所陆晓杰研究团队联合复旦大学药学院周璐团队共同在《美国化学会志》（JACS）上发表了题为“ABPP-CoDEL: Activity-BasedProteome Profiling-Guided Discovery of Tyrosine-Targeting Covalent Inhibitorsfrom DNA-Encoded Libraries”的文章，开发了结合基于活性的蛋白质组分析（Activitybased protein profiling screening platforms, ABPP）技术和DNA编码化合物库（DNA Encoded Library, DEL）技术的“ABPP-CoDEL”技术用于共价苗头化合物的发现，并应用该方法为一系列蛋白找到了靶向酪氨酸的共价苗头化合物。
共价小分子药物已经成为小分子药物研发的一个重要模式，如何快速、高效地发现共价苗头化合物，是加快共价小分子药物研发的关键步骤之一.另一方面，目前共价小分子药物的研发主要集中在靶向半胱氨酸，开发靶向不同氨基酸的共价小分子药物也具有重要意义。
DEL技术自90年代初提出以来，已经逐渐发展成为新兴的药物筛选领域的常用筛选技术。最近，DEL应用于共价筛选的例子也相继出现。
近年来，随着质谱技术的发展，基于质谱的苗头化合物发现得到了快速发展。特别是ABPP技术的出现，大大加快了新药靶点的识别和共价苗头化合物的发现速度。ABPP技术可以通过活性探针快速确定目标靶点，将ABPP中的活性探针结构引入到DEL的构建中，合成针对鉴定靶点的共价DEL，可以有效提高DEL筛选新靶点的成功率。
因此，谭敏佳研究团队（主要从事基于蛋白组学的靶点发现）和陆晓杰研究团队（主要从事DEL技术开发）联合复旦大学药学院周璐团队（主要利用化学生物学技术来发现创新药物）提出了结合ABPP技术和DEL技术的“ABPP-CoDEL”技术用于共价苗头化合物的发现。
ABPP-CoDEL技术的应用，拓展了共价DEL的应用范围，通过引入更多不同种类的亲电体弹头，有望进一步靶向更多种类的亲核氨基酸，从而拓展该方法的应用范围。
通过ABBP-CoDEL技术发现靶向络氨酸的苗头化合物
中山药创院谭敏佳研究员、上海药物所陆晓杰研究员、复旦大学药学院周璐教授为该论文通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金委、上海市科委的基金项目资助。
原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.3c08852
供稿部门：谭敏佳课题组
