J. Med. Chem.丨PTPN2亚型选择性降解剂的发现
发布时间：2023-11-20
蛋白酪氨酸磷酸酶2型（Proteintyrosine phosphatase nonreceptor Type 2, PTPN2）是重要的肿瘤免疫治疗靶标。阻断PTPN2介导的去磷酸化，可以促进T细胞的活化，增强肿瘤对IFN-γ的敏感性，并可以增强PD-1/PD-L1免疫检查点阻断和CAR-T等其他免疫疗法的肿瘤杀伤效果。PTPN2与另一种蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B的结构高度相似，但生理功能不同，两种酶的去磷酸化底物和组织分布有很大差异。PTP1B没有显著的组织分布特异性，而PTPN2在与免疫相关的骨髓和淋巴系统中高表达。由于PTP家族具有保守的催化结构域，亚型选择性靶向PTPN2，尤其是PTPN2与PTP1B之间的亚型选择性问题，一直是该研究领域的难点。
针对上述问题，2023年11月15日，中科中山药物创新研究院王明亮课题组、李佳课题组、周宇波课题组联合浙江理工大学叶飞研究团队，共同在Journal of MedicinalChemistry上发表了题为：“Discovery of PVD-06 as aSubtype-Selective and Efficient PTPN2 Degrader”的研究论文。该研究发现了一种新型PTPN2亚型选择性降解剂，有望用于肿瘤免疫治疗。
研究团队基于噻二唑烷酮-萘类骨架设计并合成了一系列VHL 和CRBN E3连接酶配体降解剂。一些VHL降解剂具有PTPN2亚型选择性，而降解剂中的连接子的结构决定了亚型选择性，其中的化合物PVD-06的PTPN2 DC50 为 217 nM（PTPN2/PTP1B选择性指数>60倍）。定量蛋白组学实验表明该化合物在6261种蛋白中，仅引起了PTPN2的显著下调。PVD-06在多种不同的细胞系中都可以实现PTPN2选择性降解，并显著上调了p-STAT1。PVD-06可以促进CD3/CD28刺激下的T细胞的活化，并增强IFN-γ作用下的B16F10细胞增殖抑制。PTPN2-(PVD-06)-VHL三元复合物模拟表明，PTPN2和PTP1B的E-loop构象差异可能影响了降解复合物的形成，导致了PTPN2和PTP1B之间的亚型选择性。
该研究成果为进一步开发选择性靶向PTPN2的肿瘤免疫疗法打下了基础，提供了一种高效的PTPN2化学敲除工具,并证明了利用底物竞争性配体实现PTP亚型选择性降解的可行性。
中山药创院王明亮研究员，李佳研究员，周宇波研究员，浙江理工大学叶飞研究员为本文共同通讯作者。中山药创院助理研究员胡凌昊和遵义医科大学联合培养研究生李慧芸为本文共同第一作者。中山药创院罗成研究员对本文的撰写提供了指导。该研究工作得到了广东省高水平创新研究院基金、广东省高水平新型研发机构基金、中国博士后科学基金、上海市启明星计划扬帆专项和国家自然科学基金的资助。
全文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c01348
供稿部门：王明亮课题组
