Cancer Research丨中山药创院合作发现靶向抑制PRMT1调控CD8+T细胞抗肿瘤免疫克服黑色素瘤免疫治疗耐药
发布时间：2023-12-07
免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1抗体通过恢复肿瘤杀伤性CD8+T细胞功能，提高肿瘤微环境中CD8+T细胞数量与活性从而提高机体免疫检查能力，发挥抗肿瘤效应。但肿瘤微环境复杂多变，使得超过70%的肿瘤病人对免疫检查点抑制剂产生耐药性，这极大地限制了该疗法的临床应用。因此如何克服免疫检查点抑制剂的耐药性是肿瘤免疫研究的关键问题。
针对以上问题，中科中山药物创新研究院罗成课题组于2023年11月22日在Cancer Research上发表了题为“PRMT1 inhibition activates the interferon pathway to potentiate antitumor immunity and enhance checkpoint blockade efficacy in melanoma”的研究成果。该研究提供了基于转录组数据预测肿瘤免疫调控靶标的计算生物学方法，发现精氨酸甲基转移酶1（PRMT1）是调控黑色素肿瘤微环境中CD8+T细胞浸润与活化的新靶标，其自主研发的PRMT1小分子抑制剂可显著提高肿瘤微环境中CD8+T细胞的数量与活性，抑制肿瘤生长并提高耐药黑色素瘤对PD-1抗体治疗的敏感性。
在前期研究中，罗成课题组围绕表观遗传调控蛋白先导化合物的发现及其化学干预开展了系统性的研究；针对PRMT家族获得了一系列小分子抑制剂（J Med Chem 2012;55:7978；J Med Chem 2017;60:8888.; J Med Chem 2017;60:6289），并以自主研发的小分子为化学探针揭示了PRMT家族在肿瘤干性调控、肿瘤耐药调控方面的全新功能，为PRMT抑制剂的临床适应症应用拓展提供了重要科学依据 (Theranostics 2019,13:2606，Theranostics. 2021,11:5 387，Cell Rep. 2023,42:112798）。
基于前期的研究基础，该团队综合多种分析手段，提供了肿瘤杀伤性T细胞调控靶标预测的计算生物学方法，发现了抑制黑色素肿瘤微环境内CD8+T细胞浸润与激活的潜在新靶标PRMT1。通过动物水平功能评价，发现敲除黑色素细胞内源PRMT1能够增加肿瘤组织内CD8+T细胞与活性，并以CD8+T细胞依赖的方式发挥显著的抗肿瘤效应。
PRMT1抑制黑色素瘤微环境中T细胞的浸润与激活
随后，结合转录组与染色质免疫共沉淀组分析，进一步通过机制研究发现敲除黑色素细胞内PRMT1能够降低DNA甲基转移酶1（DNMT1）基因的增强子区域H4R3me2a与H3K27ac修饰水平，抑制增强子活性，降低DNMT1的转录表达。至此，该研究阐明了表观修饰酶PRMT1参与CD8+T细胞相关肿瘤免疫调节的全新功能与表观遗传分子机制，提示了PRMT1抑制剂在肿瘤免疫治疗、克服免疫检查点抑制剂耐药方面的应用前景。
PRMT1调控DNMT1-ERVs-dsRNA-IFNs信号通路模式图
中山药创院罗成研究员、上海药物所张元元副研究员和哈尔滨工业大学刘川鹏副教授为该论文的共同通讯作者。该研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市科委、临港实验室等项目的资助。
文章在线地址：https://aacrjournals.org/cancerres/article-abstract/doi/10.1158/0008-5472.CAN-23-1082/730278/PRMT1-inhibition-activates-the-interferon-pathway?redirectedFrom=fulltext
供稿部门：罗成课题组
