JMC丨中山药创院合作发现新型螺环吲哚啉类MDM2/4小分子抑制剂
发布时间：2023-12-18
靶向激活p53是抗肿瘤药物研发的重要方向。MDM2和MDM4是p53蛋白稳定性的主要负向调控蛋白，因此利用小分子抑制剂阻断MDM2、MDM4与p53的相互作用，从而稳定p53蛋白，发挥抗肿瘤作用是其中的策略之一。目前已有部分MDM2选择性小分子抑制剂进入临床研究中后期阶段，但在MDM4过表达细胞中，MDM2选择性抑制剂与MDM2/4双靶点抑制剂相比活性较弱，存在原发性耐药问题。虽有MDM2/4双靶点多肽抑制剂ALRN-6924进入了临床二期研究阶段，但尚无MDM2/4小分子抑制剂进入临床研究，开发MDM2/4双靶点小分子抑制剂仍是一项重大挑战。
基于上述挑战，中国科学院上海药物研究所赵玉军课题组与中科中山药物创新研究院李佳课题组、周宇波课题组联合于2023年12月7日在Journal of Medicinal Chemistry杂志发表了最新研究成果“Discovery of JN122, a Spiroindoline-Containing Molecule that Inhibits MDM2/p53 Protein–Protein Interaction and Exerts Robust In Vivo Antitumor Efficacy”。该成果报道了螺环吲哚啉类化合物JN122/(-)60，其可同时阻断MDM2/4与p53的相互作用，在AML动物模型中展现出强效的抗肿瘤活性。
本研究基于合理药物设计，由前期报道的MDM2/4双靶小分子抑制剂YL93 (J. Med. Chem. 2022, 6207)进行结构改造，发现了一类结构新颖的螺环吲哚啉小分子抑制剂，进行系统的构效关系研究后筛选得到了候选化合物JN122。其结合MDM2、MDM4的Ki值分别为0.7 nM和527 nM，抑制HCT-116、RKO、U2-OS、MOLM-13细胞增殖的IC50分别为39.6 nM、43.2nM、10.8 nM、6.4 nM，显著优于国际大型制药公司罗氏公司的临床在研同靶点化合物RG7388。
JN122的SAR优化路线
JN122在MOLM-13细胞和动物模型中药效及机制研究
JN122可同时阻断MDM2/4与p53的相互作用并且降解细胞内MDM4蛋白，在体内表现出良好的药物代谢动力学性质和显著的抗白血病疗效。与罗氏（Roche）的品种RG7388相比，具有显著的活性优势（图2）。因此，JN122具备临床开发的巨大潜力。
上海药物所赵玉军研究员、中山药创院李佳研究员和周宇波研究员为本文共同通讯作者。上海药物所博士研究生程靖、高级工程师严子琴和中山药创院助理研究员姜凯龙为本文共同第一作者。上述研究工作得到国家自然科学基金、上海市科委、广东省高水平新型研发机构、广东省高水平创新研究院、济南市创新团队项目、上海药物研究所原创新药研究全国重点实验室的资金支持。
文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c01815。
