APSB丨中药来源激动剂识别BRS3的分子机制
发布时间：2025-07-04
蛙皮素受体亚型-3（Bombesin receptor subtype-3，BRS3）是一种孤儿型G蛋白偶联受体（GPCR），在调控能量稳态、葡萄糖代谢和胰岛素分泌中发挥重要作用，是糖尿病和肥胖症的潜在治疗靶点。在2024年尹万超团队解析了BRS3与人工合成配体MK-5046的复合物三维结构后，其天然产物及其衍生物激活该受体的分子机制又被揭示。
中科中山药物创新研究院尹万超研究员、复旦大学基础医学院王明伟讲座教授团队联合上海交通大学药学院张岩副教授团队，在研究中发现未结合配体以及结合中药来源激动剂（DSO-5a或Oridonin）的BRS3-Gq复合物冷冻电镜结构（分辨率分别为2.9 ?、2.8 ?和2.9 ?），DSO-5a在BRS3正构口袋中采用“Y”形构象，Oridonin则以非共价方式稳定地占位在正构结合口袋中，提示BRS3对不同配体差异化的识别机制，点突变和信号（钙流和IP1）检测实验发现了产生这种效应的关键受体残基。以上研究于6月30日在Acta Pharmaceutica Sinica B上发表了题为“Divergent activation patterns of BRS3 revealed by two Chinese herb-derived agonists”的在线文章。
未结合配体（A）、结合DSO-5a（B）和结合Oridonin（C）的BRS3–Gq复合物结构
值得注意的是，未结合配体的BRS3结构呈现出一种预激活构象，与激动剂结合时的活化状态高度相似，表明该受体具有内在的构象可塑性。配体结合后，受体TMs发生特定的构象重排，导致关键残基（如D1443.49、R155ICL2和S158ICL2）的重新定位。研究显示，无论配体是否存在，BRS3的激活都遵循特定的构象变化规律，实现与Gq蛋白的稳定结合。因此，BRS3的预激活状态可能是其组成性活性的结构基础。
BRS3的激活机制
中山药创院尹万超研究员、复旦大学基础医学院王明伟讲座教授、上海交通大学药学院张岩副教授为共同通讯作者。该工作获得了国家自然科学基金委员会、国家重点研发计划、上海市科技重大专项和海南省科技重大专项的经费支持。
