Immunity丨呼吸道感染引起慢阻肺急性加重的分子机制发现
发布时间：2023-02-28
慢性阻塞性肺病（慢阻肺, COPD）是全球第三大致死性疾病，仍缺乏有效的针对性药物。我国约有1亿慢阻肺患者，40岁及以上人群患病比例高达14%，每年死亡约100万人。慢阻肺主要表现为肺泡结构丢失（肺气肿，Emphysema）和慢性肺部炎症。患者平时病情稳定，一旦呼吸道病毒感染会导致慢阻肺/肺气肿急性加重，是患者死亡的主要原因。目前，临床治疗主要使用具有全身副作用且效果不明显的糖皮质激素药物。因此，开发基于疾病机制研究的靶向药物迫在眉睫。
目前，对呼吸道感染引发慢阻肺/肺气肿急性加重的机理仍缺乏了解。肺部通过建立组织驻留免疫来对抗病原感染。然而，我们不清楚组织驻留免疫是否会引起慢阻肺/肺气肿急性加重。
近日，加州大学旧金山分校 (UCSF) Tien Peng教授和Ari Molofsky教授联合中科中山药物创新研究院王超群研究员，通过解析肺部炎症影响慢阻肺/肺气肿疾病进程的分子机制，发现器官会牺牲组织完整性来建立驻留免疫，将组织炎症与器官功能丧失联系起来。相关成果以“Dysregulated lung stroma drives emphysema exacerbation by potentiating resident lymphocytes to suppress an epithelial stem cell reservoir”为题于2月22日以封面文章形式发表在国际学术期刊Immunity（IF=43.474）上。
研究团队此前发现肺泡干细胞再生障碍是导致肺气肿的重要原因。在进一步对人类肺气肿样本进行单细胞测序后，发现肺部组织驻留T细胞（TRL）明显增多，它们高表达γ-干扰素（IFN-γ）具有抗病毒特征（图1）。利用炎症肺泡类器官，发现TRL通过分泌IFN-γ抑制肺泡干细胞自我更新。这提示，为抵抗病毒建立的组织免疫会通过抑制干细胞再生影响器官功能。
图1. 单细胞测序分析人类肺气肿（Emp）和正常肺（Control）来源的肺部免疫细胞。
通过体内实验，研究团队进一步证明组织驻留免疫会影响正常肺功能。全基因组关联研究（GWAS）显示HHIP基因与慢阻肺/肺气肿发生相关。研究团队发现HHIP在人类肺气肿中表达下调。通过构建Hhip条件敲除小鼠，发现HHIP缺失显著增强促炎间充质细胞IL-7的表达，进而放大了呼吸道病毒感染引起的组织T细胞炎症；后者通过抑制肺泡干细胞再生，导致肺气肿表型加重（肺泡丢失）。剔除肺部TRL或阻断IFN-γ能够缓解肺气肿症状。
本项研究揭示了受慢阻肺相关基因HHIP调控的全新的间充质-免疫细胞-上皮干细胞互作信号轴（图2），阐明了作为容纳免疫细胞的屏障器官肺脏所付出呼吸功能下降的代价，为慢阻肺治疗和药物开发提供了新思路。
图2. HHIP缺失放大呼吸道病毒感染引起的T细胞炎症，进而加重慢阻肺/肺气肿。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.032
供稿部门：王超群课题组
