ANGEW | 采用光协助汇聚式合成红花十七糖及其重要片段并评估抗胰腺癌活性
发布时间：2022-06-13
多糖是药物研发领域的重要资源化合物，然而其结构的复杂性和微观不均一性等问题制约了多糖创新药物的发展。很多证据表明天然来源的多糖具有广泛的抗肿瘤活性，但还未能判断这些多糖在体内是以整体多糖分子还是以可能存在的多糖活性区域发挥作用。
中科中山药物创新研究院的丁侃课题组在前期研究中发现，红花多糖HH1-1在体内外均能抑制胰腺癌细胞的生长。而有趣的是，在体内所需HH1-1有效浓度要比体外所需浓度低出约50倍。因此，研究团队推测HH1-1原糖可能先在体内降解代谢成了若干个活性小片段，进而再发挥其抗胰腺癌活性。但是，真正发挥其生物活性的精准多糖或寡糖结构域还有待验证。
Figure 1. The putative structure of polysaccharide HH1-1.
多糖的高效合成及活性结构域的验证一直以来都是多糖类药物设计与开发的瓶颈。为了探索上述问题，近日，中山药创院丁侃研究员、上海药物所李铁海研究员联合复旦大学药学院魏邦国教授在Angewandte Chemie International Edition杂志上发表题为“Convergent Synthesis and Anti-Pancreatic Cancer Cell Growth Activity of a Highly Branched Heptadecasaccharide from Carthamus tinctorius”的文章。联合研究团队发展了一种光协助的一锅多糖组装方法，实现了对红花多糖HH1-1结构重复单元多分叉侧链的十七糖及其相关片段的有效合成，并对合成的多糖和寡糖进行了抗胰腺癌活性评价，发现了具有中等活性的抗胰腺癌寡糖片段。
Figure 2. Synthetic heptadecasaccharide 1 and its short fragments 2-3.
Figure 3. Synthesis of heptadecasaccharide 1 and decasaccharide 2.
该策略主要采用光敏的邻硝基苄基作为糖砌块羟基的保护基，其在紫外光365 nm的辐射下可快速脱除转化为糖受体，能原位与糖供体进行偶联反应。该组装策略起始于还原端封阻的寡糖模块，通过交替的光照和加入糖供体操作，实现了一锅有效地组装分支多糖，并且避免了硫苷作为供体可能存在的迁移现象。
Figure 4. Compounds 1-3 target galectin-3 to inhibit pancreatic cancer cell growth. A) Sensorgram for the interaction of different concentrations of compounds 1-3 with immobilized galectin-3 obtained from SPR analysis. B) BxPC-3, PANC-1, and AsPC-1 cells were treated with different concentrations of compounds 1-3 for 72 h, followed by cell viability test using CCK8 kit according to the introduction provided by company.
同时，研究团队对合成的十七糖及其相关寡糖片段进行了抗胰腺癌活性评价，发现六糖3能与Galectin-3蛋白进行较好的结合，并且能在20 μM浓度下对胰腺癌细胞AsPC-1呈现62%的抑制率。虽然六糖3的活性数据不及HH1-1多糖的效果好，但此六糖可作为一个抗胰腺癌的先导化合物进行结构修饰与构效关系研究，以便于后续抗胰腺癌糖类候选药物的发现。
上述研究为多糖靶向性结构基础、多糖活性区域的发现提供了有益参考。
全文连接：https://doi.org/10.1002/anie.202202554
（供稿部门：丁侃课题组）
