Cell Discovery | 重大研究成果：神经激肽A激活神经激肽2受体的分子机制解析
发布时间：2022-07-26
神经激肽（neurokinin）是分布在哺乳动物中枢和周围神经系统中的一类神经肽，在炎症、疼痛伤害感受、平滑肌收缩、上皮细胞分泌和增殖中起重要作用。神经激肽受体分为NK1R，NK2R和NK3R(neurokinin 1 receptor，NK1R；neurokinin 2 receptor，NK2R；neurokinin 3 receptor，NK3R)三种亚型。其中，内源性神经肽神经激肽A (neurokinin A，NKA)主要激活神经激肽NK2受体，物质P (substance P，SP)和神经激肽B (NKB)分别偏向性激活神经激肽NK1R和NK3R。长期以来，NK2R一直被报道为治疗多种疾病的药物靶点，包括哮喘、抑郁症、焦虑症和肠易激综合征(IBS)。然而，NKA对NK2R的激活机制仍不明确，这限制了针对NK2R的药物开发。
2022年7月26日，中国科学院上海药物研究所徐华强、中科中山药物创新研究院尹万超课题组联合中国科学技术大学田长麟、石攀团队，共同在Cell Discovery发表了最新的研究成果“Structural insights into the activation of neurokinin 2 receptor by neurokinin A”，取得了神经激肽受体结构和功能领域又一突破性进展，成功解析了神经激肽受体NK2R与下游蛋白Gq的复合物冷冻电镜结构，揭示了内源性配体NKA选择性识别NK2R亚型的结构基础，阐明了神经激肽受体家族的独特的激活机制。
联合团队采用单颗粒冷冻电镜技术对内源性配体NKA激活神经激肽受体NK2R形成的Gq复合物进行了结构重塑（图1a-b），最终解析了在内源性多肽配体NKA激活状态下与Gq蛋白结合的复合物结构，分辨率为2.7埃。将解析的神经激肽受体NK2R-Gq/ NKA与已报道的NK1R-Gq/SP以及其他A类GPCR复合物结构进行比较，联合团队发现NKA的N-末端是神经激肽受体特异性的关键区域（图1c-h）；此外，与其他多肽激活的A类GPCR受体不同，联合团队观察到TM7的保内段仍旧是保持非激活构象的结构特征，这被认为是神经激肽受体家族的独特激活机制。
图1：a-b，为解析内源性配体NKA激活神经激肽受体NK2R形成的Gq复合物结构；c-f，为NKA与受体NK2R的相互作用特征；g-h，为受体NK2R的NKA结合口袋附近的突变激活实验。
该成果不仅揭示了内源性神经激肽NKA激活神经激肽受体NK2R的结构特征，还阐述了内源性神经激肽对受体亚型选择性的分子机制。这些神经激肽的研究极大地丰富我们对神经激肽系统的结构与功能认识，并为治疗哮喘、抑郁症、焦虑症和肠易激综合征(IBS)等疾病的药物开发提供了重要的理论和结构基础。
全文链接：https://www.nature.com/articles/s41421-022-00437-8
（供稿部门：尹万超课题组）
