Cell research | 蛙皮素家族受体识别痒觉多肽的结构基础解析
发布时间：2022-11-03
瘙痒作为一种皮肤病，在临床上如果长期使用激素类免疫调节剂药物，身体会产生很多不良反应。并且慢性瘙痒导致不受控制的抓挠，可能会引起严重感染。而瘙痒背后的生物学机制目前仍不清楚，这极大地阻碍瘙痒相关药物的研发。
2022年11月3日，中科中山药物创新研究院尹万超课题组联合中国科学院上海药物研究所徐华强课题组于Cell Research上在线发表了最新研究成果“Molecular recognition of itch-associated neuropeptides by bombesin receptors”。该成果首次报道了蛙皮素家族受体Neuromedin B receptor（NMBR）和Gastrin-releasing peptide receptor（GRPR）分别结合内源多肽配体——神经调节肽B（Neuromedin B，NMB）和胃泌素释放肽（Gastrin-releasing peptide，GRP），以及Gq蛋白信号复合物的近原子分辨率结构，揭示了该家族成员独特的配体结合特征、受体选择性识别和介导痒觉信号传导的分子机制。
前期研究发现，外界刺激产生的皮肤瘙痒信号首先引起背根神经节末端的胞体释放NMB和GRP多肽配体，并分别激活了对应的受体NMBR和GRPR，之后信号在脊髓灰质背角处被处理并继续向大脑传递，从而导致大脑产生痒觉，使人或动物不自觉地抓挠（图1a）。为了理解NMBR和GRPR介导痒觉信号传导至中枢神经系统的分子机制，研究团队利用单颗粒冷冻电镜技术，成功解析了NMBR和GRPR分别对应的内源性配体NMB和GRP以及下游G蛋白复合物的冷冻电镜结构，分辨率分别为3.15埃和3.30埃（图1b-g）。
研究人员发现在该结构中两个痒觉多肽配体NMB和GRP均呈现哑铃状形状的表面特征，且以多肽的C端朝向蛙皮素受体的口袋内部的方式结合在受体的正性结合口袋（图1d，g）。通过功能实验进一步发现，NMB和GRP的C末端酰胺化形式对其各自受体的激活能力是未酰胺化多肽的100倍以上，且酰胺化基团可以形成额外的极性相互作用。
本项研究详细阐述了两个痒觉多肽配体NMB和GRP与相应的受体NMBR和GRPR之间的识别特征和选择性结构基础，有助于展开基于NMBR和GRPR结构的抗瘙痒等疾病的药物研发。
图为蛙皮素受体NMBR和GRPR分别与NMB和GRP复合物的冷冻电镜结构。a. NMBR和GRPR介导痒觉信号传导；b-g. NMBR和GRPR分别与NMB和GRP复合物的冷冻电镜结构；h-k. NMB和GRP分别在NMBR和GRPR配体结合口袋中的识别模式比较
中科中山药物创新研究院尹万超研究员和上海药物研究所徐华强研究员为此文章的共同通讯作者。该工作获得了包括国家自然科学基金委、国家重大科技专项、国家重点基础研究计划、上海市市级科技重大专项、广东省高水平新型研发机构、广东省高水平创新研究院等经费的资助。
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41422-022-00743-6
（供稿部门：尹万超课题组）
