Cell Reports丨中山药创院合作发现深度神经网络解密磷酸化位点的功能景观
发布时间：2023-11-15
组学技术的发展及精准医学概念的提出，为疾病的诊断和靶标的发现提供了潜在有价值的生物学空间。过去十多年间，人体中鉴定到的蛋白质磷酸化修饰位点的数目超过50万条。然而由于生物功能实验的复杂性，目前具有功能注释信息的磷酸化位点不到1万条，对磷酸化位点的功能研究成为翻译后修饰位点研究中的“瓶颈”问题。
针对以上问题，中科中山药物创新研究院罗成课题组和苏州大学系统生物学研究中心梁中洁课题组组成研究团队，于2023年9月3日，在Cell Reports上发表了题为“Deciphering the functional landscape of phosphositeswith deep neural network”的研究成果。该研究从现有的具有功能注释信息的磷酸化位点数据出发，提出一种集成的深度神经网络模型FuncPhos-SEQ对人类蛋白质组水平上的磷酸化位点进行功能预测打分，并构建了其在线服务器(http://funcptm.jysw.suda.edu.cn/seq)。
研究团队通过检索PSP、EPSD、iPTMnet以及PTMD数据库收集了人类具有功能注释信息的磷酸化位点，基于功能性磷酸化位点的特征统计，提出了一种基于蛋白质序列和PPI信息的人类蛋白质组水平的磷酸化位点功能预测的深度学习框架FuncPhos-SEQ。
磷酸化位点功能预测的深度学习模型FuncPhos-SEQ示意图
该模型由两个特征编码子网络(SeqNet和SPNet)和一个特征组合子网络(CoNet)组成。通过测试不同的序列特征和模型组合，在SeqNet中采用One_Hot、PSSM编码及保守性特征来构建磷酸化位点所处基序的特征图谱。结果表明FuncPhos-SEQ在不同的测试集上均能对磷酸化位点的功能(包括调控活性、调控互作及非特异功能)获得较好的预测效果。
FuncPhos-SEQ预测得到的NADK-S48/50被ERK1/2磷酸化并激活其酶活性
研究团队随后以NADK为例，使用FuncPhos-SEQ预测了其功能磷酸化位点，通过质谱鉴定出NADK-S48/50具有最强的磷酸化修饰信号。进一步通过蛋白免疫共沉淀实验、体外磷酸化实验和酶学实验鉴定出ERK1/2可以结合并磷酸化NADK第48/50位丝氨酸，并激活NADK活性。
综上，研究团队构建的FuncPhos-SEQ模型在应用中只需要原始蛋白质序列作为输入，即可对人类蛋白质组层面的磷酸化位点进行功能预测。以NADK为例，使用FuncPhos-SEQ预测了NADK的功能磷酸化位点，并通过实验验证ERK1/2为磷酸化NADK-S48/50的激酶。该研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。
文章链接https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124723010598供稿部门：罗成课题组
