Cell Reports 丨中山药创院合作发现代谢物精胺调控表观遗传过程，抑制去势抵抗性前列腺肿瘤生长
发布时间：2023-11-15
前列腺癌是男性发病和死亡的主要原因，死亡率仅次于肺癌。其中雄激素受体AR阳性前列腺肿瘤（AR positive prostate cancer, ARPC）为早期主要的前列腺肿瘤类型，靶向抑制AR的内分泌治疗是最主要的治疗手段。然而，随着内分泌治疗的进行肿瘤会发展为致死性更高的去势抵抗性前列腺癌（Castrationresistance prostate cancer, CRPC）。因此，解决CRPC的耐药问题并对其进行有效地治疗，成为临床上亟待解决的问题。精胺在前列腺中含量最高，高出其他组织器官约10-20倍，在前列腺肿瘤进展中可能具有重要功能，但目前针对其潜在药理作用及分子机制的研究仍属空白。
针对以上问题，中科中山药物创新研究院罗成课题组联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋课题组，于2023年7月14日，在Cell Reports 上发表了题为“Spermine Is a Natural Suppressor ofAR Signaling in Castration-Resistant Prostate Cancer”的研究成果。该研究发现精胺能够通过靶向抑制蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT1的活性，在基因组水平显著下调AR与靶基因的结合及AR靶基因的H3K27ac修饰水平，进而下调AR-FL、AR-V7信号通路，从而在去势抵抗性前列腺肿瘤CRPC中发挥抗肿瘤作用。
在同时表达AR-FL和AR-V7的CRPC细胞22RV1和VCAP中，精胺能够同时下调AR-FL和AR-V7的表达。AR ChIP-seq、H3K27ac ChIP-seq实验表明精胺能够在基因组水平显著下调AR与靶基因的结合及AR靶基因的H3K27ac修饰水平，相应地，ATAC-seq结果也显示精胺能够同时下调AR-FL、AR-V7信号通路基因的染色质开放状态。
精胺通过靶向PRMT1在CRPC进展中的调控作用
研究团队随后探究了精胺是否作用于细胞内特定的靶点发挥其抗肿瘤作用。基于药效团作用模型和配体结构相似性的靶标预测，结合同位素酶活实验及细胞内底物甲基化修饰检测实验，结果表明精胺能够显著抑制PRMT1的酶活性。一维核磁实验及分子对接实验表明精胺可以直接结合PRMT1蛋白并占据其精氨酸底物口袋。对前列腺肿瘤组织芯片进行免疫组化染色及TCGA数据库分析，进一步确证精胺通过靶向抑制PRMT1下调AR-FL、AR-V7信号通路从而抑制CRPC。
基于合作团队前期对蛋白质精氨酸甲基化酶的化学探针发现（J Med Chem. 2012;55:7978；J Med Chem. 2017;60:8888.;J Med Chem.2017;60:6289）和针对肾细胞癌（Theranostics.2021;11:5387）、肝癌（Theranostics.2019;9:2606）的化学干预工作，团队运用自主开发的PRMT1化学探针DCPT1061，同样能够在细胞和动物水平抑制CRPC。进一步表明精胺作为PRMT1的内源性抑制小分子，可与PRMT1化学抑制剂发挥高度类似的生物学功能，两者均能够抑制AR信号通路及肿瘤生长。
精胺是作用于精氨酸甲基转移酶PRMT1的直接抑制剂从而发挥抗肿瘤作用的各项验证实验及结果
中山药创院罗成研究员、上海药物所张元元副研究员和中科院分子细胞卓越中心高栋研究员为该论文的共同通讯作者，上海药物所博士后李晓、分子细胞卓越中心博士后李飞和浙江理工大学叶飞教授为该论文的共同第一作者。该研究还得到上海药物所周虎研究员的支持，并获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、杭州高等研究院研究基金等项目的资助。
文章链接https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124723008094
供稿部门：罗成课题组
