Cell Reports丨中山药创院合作揭示经典降脂药物烟酸及多种小分子候选药物激活HCAR2的分子机制
发布时间：2023-11-17
2023年11月10日，中科中山药物创新研究院段佳研究员、中国科学院上海药物研究所徐华强研究员与澳门科技大学段小群教授共同在Cell Reports杂志上发表“Molecular recognition of niacin and lipid-lowering drugs by the human hydroxycarboxylicacid receptor 2”，成功解析了烟酸（Niacin），以及临床在研的两种小分子激动剂MK-6892和GSK256073分别结合羟基羧酸受体（HCAR2）的高分辨率冷冻电镜结构，揭示了三种分子对HCAR2不同结合模式及独特的激活机制，为开发靶向HCAR2副作用更小的降脂药物提供了重要的指导依据。
作为A类GPCR家族羟基羧酸受体的一员，HCAR2主要分布在人体的消化道、脾脏、脂肪组织等，与多种代谢疾病和炎症疾病相关，是一个活跃的药物研究靶点。激活HCAR2可引起下游偶联G蛋白和招募β arrestin，从而引起不同的信号传导。目前研究表明，烟酸发挥降脂功能主要是通过激活HCAR2的G蛋白通路，而动物实验表明造成不良反应潮红现象则可能是激活β arrestin通路造成的。
烟酸、MK-6892、GSK256073这三种小分子均能够有效激活HCAR2，但却能够引发不同的药理作用。三种小分子与受体发生相互作用的模式有何异同，以及小分子激活受体后引起的信号转导有何差异目前仍未可知。研究人员通过单颗粒冷冻电镜技术解析了Niacin，MK-6892，GSK256073分别结合HCAR2-Gi复合物的冷冻电镜结构，分辨率分别是3.05 ?，2.92 ?，2.80 ?。基于高质量的结构模型，研究人员揭示了三种不同分子与受体相互作用的分子机制，并发现三种配体虽然占用一个共同的受体正构结合口袋（Orthostericbinding pocket）。但MK-6892和GSK256073的侧链还各自占据了一个长长的受体扩展口袋（Extendbinding pocket），配体口袋的大小与各自的相互作用网络决定了配体与受体亲和力的强弱，也导致了三种配体在激活受体下游G蛋白通路和β arrestin通路上的差异性，这可能是MK-6892和GSK256073在发挥治疗作用时能够有效避免引发皮肤潮红的原因。
在激活机制上，研究团队发现，三种小分子配体与控制受体激活的经典“toggle switch”残基相距甚远。通过进一步的结构分析与序列比对，HCAR2以及同家族的羟基羧酸受体均包含两个保守的氨基酸残基R1113.36和Y2847.43，且三种配体均与之产生明显的相互作用，突变这两个氨基酸其中的任何一个为丙氨酸，均能够导致受体失活。这进一步说明了上述两个保守的氨基酸残基在羟基羧酸受体的激活过程中发挥了至关重要的作用。在人体800多个GPCR成员当中，有且仅有11个GPCR在3.36位的氨基酸为精氨酸（R），这暗示了羟基羧酸受体具有相当独特的一种配体诱导受体激活的机制。
总之，该研究成果阐明了三种小分子对HCAR2的作用机制，HCAR2的激活机制，为理解HCAR2的配体识别提供了结构案例，并对设计针对HCAR2受体高亲和力低副作用的药物小分子提供了结构线索。
Niacin，MK-6892，GSK256073分别结合了HCAR2-Gi复合物的冷冻电镜结构模型
中山药创院段佳研究员、上海药物研究所徐华强研究员，以及澳门科技大学段小群教授为共同通讯作者。上海市高峰电镜中心负责了该项研究冷冻电镜数据的收集。该工作得到国家重点研发计划、上海市市级科技重大专项、国家自然科学基金委等项目的资助。
全文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01418-3
供稿部门：段佳课题组
