PNAS｜破解生殖密码：GnRHR结构解析为靶向治疗开辟新路径
发布时间：2025-06-23
1977年，诺贝尔生理学或医学奖授予了Roger Guillemin和Andrew Schally，以表彰他们发现并合成“生殖密码”——促性腺激素释放激素（GnRH）。这一里程碑式的成果揭开了生命繁衍的分子奥秘，也为现代生殖医学和畜牧业带来了革命性变革。近半个世纪后，GnRH的受体（GnRHR）依然是科学家攻坚的焦点：它是不孕症、前列腺癌等生殖系统疾病的治疗靶点，甚至还是畜牧业中高效繁殖的“秘密武器”。
6月17日，中山药创院段佳研究员团队联合中国科学院上海药物研究所徐华强研究员团队，在PNAS在线发表了题为《Cryo-EM Structures of GnRHR: Foundations for Next-Generation Therapeutics》的研究论文。该研究首次通过高分辨率冷冻电镜技术解析了猪源和非洲爪蟾源GnRHR与人源GnRH及Gq蛋白的激动态复合物结构，并对近10种该靶点药物分子进行了深入构效关系分析，揭示了GnRH的保守识别机制和受体激活的分子基础。
早在2019年，研究团队便开始尝试建立人源GnRHR的表达体系。然而，由于人源GnRHR结构上的独特性，使得其在体外的高效表达与纯化面临极大挑战。2024年初，段佳研究员在参加第五届国际促性腺激素及其受体会议时，受到美国国家科学院院士Wayne Hendrickson报告的启发，团队开始尝试从其他物种中进行筛选。随后团队筛选了两种与人源GnRHR具有代表性差异的物种：一是与人源GnRHR序列同源性高达91.2%的猪源GnRHR（pGnRHR），另一种是与人源序列差异较大的非洲爪蟾GnRHR（fGnRHR，同源性为44.3%）。最终，团队成功解析了GnRH激活状态下，pGnRHR和fGnRHR分别与Gq蛋白结合形成的复合物冷冻电镜结构。基于结构+功能验证，作者揭示了GnRHR的结构–功能内在联系，并进一步分析了9种已上市GnRH类似物（如曲普瑞林、那法瑞林等）的受体结合构象，系统总结了其构效关系（SAR）。该发现不仅揭示了GnRH类似物激活受体的分子机制，也为新一代GnRHR靶向药物优化提供了明确方向。
下丘脑-垂体-性腺轴（HPG）的关键GPCR信号及研究团队系统性工作总结
中山药创院段佳研究员、上海药物所徐华强研究员为共同通讯作者。该工作得到中科院战略性先导科技计划、上海市科技重大专项、国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国科学院上海分院青年攀登计划、上海市扬帆计划等项目资助。
该研究是段佳、徐华强团队近年来继解析LHCGR（Nature, 2021）、FSHR（Nat Commun, 2023）及KISS1R（Cell Reports, 2024）结构之后，在性腺轴（HPG轴）GPCR结构研究与药物开发领域的又一关键成果。研究团队系统勾勒出从上游（KISS1R）到中枢（GnRHR）再到下游（FSHR/LHCGR）的结构调控图谱，正在构建完整的结构药理学框架，推动生殖类疾病的精准治疗。段佳研究员自2023年独立建组以来，课题组致力于从结构到功能、从机制到转化的全链条GPCR研究，持续拓展该领域的研究深度与广度。诚挚欢迎具有免疫、代谢、生物信息等学科背景的优秀博士及博士后加盟，共同推动GPCR领域的原创性突破与转化应用发展。欢迎有意者将简历发送至：duanjia@simm.ac.cn。
原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2500112122
