JMC丨中山药创院发现高活性高选择性过氧化物还原酶1(PRDX1)抑制剂
发布时间：2025-06-25
过氧化物还原酶（Peroxiredoxins, PRDXs）是一类过氧化物酶蛋白家族，参与清除细胞内过量活性氧（ROS），维持机体氧还原平衡。作为细胞中最丰富的抗氧化酶之一，PRDX1在许多肿瘤中过表达，使得肿瘤细胞免受ROS诱导的氧化应激损伤，促进恶性转化。因此可通过抑制其酶活性增加细胞内活性氧含量，促进癌细胞凋亡，达到治疗癌症的目的?？⒕哂幸种?/span>PRDX1酶活性的小分子药物、调控细胞内氧化还原的稳态从而针对性的治疗相关疾病具有重要的意义。
针对以上问题，中科中山药物创新研究院罗成课题组采用组合化学的平行合成策略在微孔板上原位构建了一个包含2720个雷公藤红素衍生物的化合物库，经过两轮原位高通量筛选及进一步的生物验证，快速发现了一系列强效的靶向PRDX1蛋白的选择性抑制剂。于6月23日在Journal of Medicinal Chemistry上发表了题为“Rapid Discovery of Celastrol Derivatives as Potent and Selective PRDX1 Inhibitors via Microplate-Based Parallel Compound Library and In Situ Screening”的研究论文。
在前期研究中，罗成课题组开发了一种新的靶标富集排序工具OTTER（在线服务器http://otter-simm.com/otter.html），发现雷公藤红素抗结肠癌的新靶标过氧化物还原酶PRDX1。并解析出了PRDX1与雷公藤红素的共晶结构（STTT 2023）。在此基础上，通过改造雷公藤红素发现了PRDX1的高选择性抑制剂脲基环丁烷甲酸甲酯衍生物15（JMC 2024）；发现了中药活性分子迷迭香酸选择性稳定PRDX1酶活性缓解非酒精性脂肪肝炎的机制和药效（Nat Commun 2025）；发现了丹酚酸B可以增强PRDX1-DOK3互作，并通过抑制浆细胞分化来防止类风湿性关节炎进展（APSB 2025）。
在该工作中，研究人员通过分析前期团队解析的泛PRDX家族抑制剂雷公藤红素与PRDX1的共晶结构，发现雷公藤红素的C-20位点附近存在未被占满的化学空间，且该位点在PRDX家族并不保守。该团队以雷公藤红素为基本骨架，运用组合化学中平行合成的策略，在微孔板上构建了两个平行反应化合物库，共包含2720个雷公藤红素C-20衍生物。研究人员随后通过两轮原位筛选，其中化合物LC-PDin06表现出最优的抑制PRDX1蛋白活性 (IC50 = 0.042 μM) 和优异的PRDX家族选择性 (PRDX2/3/4/6, IC50 > 50 μM)，与雷公藤红素相比其抑制效果提高了4.6倍。该研究还得到了LC-PDin20与PRDX1C52SC83S, 1-175aa的复合物晶体结构。
基于微孔板构建化合物库快速发现靶向PRDX1抑制剂的设计思路和流程
在抗胃肠癌细胞增殖能力的验证实验中，LC-PDin06表现出个位数微摩尔水平活性，这表明LC-PDin06是一种有效的靶向PRDX1的选择性抑制剂，为开发靶向PRDX1蛋白治疗相关疾病的小分子药物奠定了基础。
中山药创院与南京中医药大学联合培养硕士生陈双、上海药物所与南京中医药大学联合培养硕士生王震宇为该论文的共同第一作者。中山药创院罗成课题组的熊欢副研究员、金路助理研究员和上海中医药大学张豪研究员为本论文的共同通讯作者。该工作得到国家自然科学基金、中山市科技局等项目的资助，并得到了国家蛋白质中心（上海）、上海同步辐射光源的支持。
